In tarda notte, una limousine percorre Mulholland Drive (una strada che attraversa le colline attorno a Los Angeles, California); al suo interno c'è una donna dai capelli scuri (interpretata da Laura Elena Harring) e due uomini; improvvisamente, l'auto si ferma ed uno dei due uomini punta una pistola contro la donna; subito dopo, però, dei pirati della strada si schiantano contro la limousine. La donna resta miracolosamente illesa, ma ha un'amnesia. Abbandona la scena dell'incidente e scende la collina che porta a Los Angeles, stendendosi nel giardino di un appartamento e mettendosi a dormire. Il giorno successivo, si sveglia e vede la proprietaria dell'appartamento, una donna di mezza età dai capelli rossi, che sta per partire.
Un fotografo di moda il cui mondo è fatto da passerelle, musica pop, droga e sesso facile trova la propria vita vuota e noiosa. Durante un set fotografico scatta l'istantanea di un omicidio, ma non se ne accorgerà fino a quando non svilupperà la pellicola. A quel punto continuerà a zoomare fino ai più piccoli dettagli per risolvere il caso.
Anni '30. A causa di un'amara scoperta Hannon Fuller sa che la sua vita d'ora in poi sarà in grave pericolo. Per questo motivo scrive una lettera a Douglas Hall, suo fedele amico, nella quale gli spiega tutta la verità. Torna a casa si mette a letto e si ritrova in un altro mondo, nel mondo reale. Qui tenta nuovamente di mettersi in contatto con Hall, ma viene massacrato prima di riuscirci. Douglas Hall viene svegliato dalla polizia e invitato a fare il riconoscimento del corpo, da questo punto tanti punti interrogativi costelleranno la sua vita. Tra questi la comparsa della misteriosa figlia di Fuller, di cui lui non aveva mai sentito parlare.
Cathryn, giovane e benestante moglie di Hugh, sta soffrendo un periodo di forte tensione nervosa e, prossima alla schizofrenia, crede di essere perseguitata al telefono da una inesistente Joan che le comunica irreali infedeltà del marito. Questi, forse impotente ma sinceramente innamorato, decide di concederle un periodo di riposo nella villetta solitaria dove ha passato l'infanzia. Giunta sul posto, Cathryn si sfoga dialogando con i propri fantasmi in un racconto fiabesco. Tuttavia, con il tempo la tensione aumenta poiché nei modi più impensati la fragile donna si trova davanti René (ex amante francese, perito in un incidente aereo), Marcel (amico del momento), Susannah (figlioletta di Marcel e doppio di Cathryn fanciulla). Cathryn, decisa a porre fine a questa situazione di disagio, comincia ad uccidere i fantasmi del passato, ma la sua scelta porterà a una terribile conseguenza.
Nel 1979, una troupe di ragazzi ambiziosi e affamati di successo decide di girare un film per adulti nelle zone rurali del Texas, ma l’anziana coppia che la ospita, in una fattoria isolata e indisturbata, comincia a nutrire un interesse lascivo per i giovani attori. Durante la notte, questo interesse morboso esploderà in tutta la sua violenza e terrore.
1980 Danny Brice e il suo referente e modello Hunter sono due killer al massimo livello che operano nell'ambito dello spionaggio. Nel corso di un'azione Danny scopre di aver rischiato di uccidere un bambino e va in crisi ritirandosi dal servizio attivo. Dovrà però tornare ad uccidere quando uno sceicco, che vuole vendicare la morte di tre suoi figli uccisi nel corso del conflitto in Oman, prende in ostaggio Hunter. L'uomo sarà liberato solo se Danny ucciderà i tre killer facendo sembrare che si tratti di morti accidentali e non prima di avere ottenuto da loro una piena confessione in merito agli omicidi.
Milton è un ex galeotto indurito dalla vita che viene rispedito sulla Terra dall'inferno per la sua ultima possibilità di redenzione: deve fermare e sgominare con le cattive una setta satanica che gli ha ucciso la figlia e ha intenzione di sacrificare la nipotina alla prima notte di luna piena per aprire le porte all'avvento del demonio. Ad aiutarlo c’è Piper, una giovane e sexy cameriera che mette l'auto del suo ex fidanzato a disposizione delle imprese di Milton, che però se la deve vedere anche con la polizia che è sulle sue tracce e con un misterioso killer noto come "Il contabile" che è stato inviato dal Diavolo in persona per riportare Milton nel mondo dei morti.
Henry è un uomo d'affari, maltrattato dal proprio capo e tradito dalla moglie, ciò nonostante, è sempre stato un bravo ragazzo, uno che ha fatto sempre "la cosa giusta". Una mattina però, si risveglia con il volto coperto da una maschera bianca inasportabile. Finalmente avrà l'opportunità di vendicarsi di tutti coloro che hanno reso la sua vita un inferno.
Un gruppo di amici si riunisce per un festa di addio al celibato con tanto di spogliarelliste al seguito. Durante il party una di esse muore e da quel momento ciascuno dei presenti tenta di evitare guai pensando solo a sè stesso...