A sus 35 años, Alex trabaja probando los nuevos juegos de la empresa Brainasium. Es el más veterano entre sus compañeros, pero también es el mejor. Cuando le echan de su apartamento por impago (su compañero se ha gastado el dinero del alquiler en los “masajes terapéuticos” de Madame Wu’s Filipino Palace), Alex intenta instalarse en casa de su “camello”, pero éste se ha comprado un “león guardián” y no puede alojarle. Finalmente no le quedará más remedio que instalarse en casa de su adorable y encantadora abuela y sus octogenarias amigas. A sus compañeros de curro les hace creer que vive con tres jovencitas que están buenísimas para que no descubran la “vergonzosa” verdad. Pero las “abuelitas” son de armas tomar, y acabarán metidas en todas las juergas de Alex, en las que se mezclan alcohol, karaoke, hierba, un hechicero vudú, un mono karateka, tías buenas a porrillo y gamberradas para todos los gustos.

Historia de cuatro amigos muy peculiares que cuando están en casa se pasan todo el tiempo flipados. Un día, uno de los colegas es arrestado por provocar la muerte, sin querer, de un caballo de la policía de Nueva York al que ha alimentado con toda clase de comida basura y que resultó ser diabético. Los tres amigos restantes intentarán conseguir el dinero preciso para pagar la fianza y sacar a su colega de la cárcel. El único medio que se les ocurre es vender marihuana robada en el laboratorio farmacéutico en el que trabaja uno de ellos. Es un plan arriesgado, pero son chicos hechos y derechos que harían todo lo posible para ayudar a un amigo que los necesita.

Dos tipos consiguen una hierba que les convierte en tremendamente listos. Consiguen así ser aceptados en Harvard, pero, una vez en la universidad, sus existencias de la hierba se acaban, y tendrán que desenvolverse por sí mismos.

Mike Howell (Jesse Eisenberg) es un joven que no tiene ninguna motivación y que vive junto a su novia Phoebe (Kristen Stewart) en una pequeña y aburrida ciudad. Un día, su vida da un giro inesperado cuando el pasado de Mike vuelve para perseguirle y se convierte en el blanco de una operación de alto secreto del gobierno.

Haciéndose pasar por vendedores de helados, Cheech y Chong ganan una fortuna de millones de dólares vendiendo un cargamento de marihuana que, por supuesto, acaban perdiendo.

Dos amigos deciden atracar un viejo restaurante en las afueras de Madrid, pero resulta que uno de los dos se va a echar para atrás en el momento decisivo.