U San Franciscu, Jill Valentine bavi se problemima izbijanja zombija i novim T virusom, Leon Kennedy je na tragu otetom znanstveniku DARPA-e, a Claire Redfield istražuje čudovišnu ribu koja ubija kitove u zaljevu. Zajedno s Chrisom Redfieldom i Rebeccom Chambers, otkrivaju tragove tragova iz vlastitih zasebnih slučajeva koji se spajaju na istoj lokaciji, otoku Alcatraz, gdje se novo zlo nastanilo i čeka njihov dolazak.