Malèna ist die schönste Frau in dem kleinen sizilianischen Dorf. Als ihr Mann in den Krieg eingezogen wird, wenden sich alle Männer des Dorfes ihr zu, die Frauen stricken aus Eifersucht ein Netz der Intrigen. Renato ist noch ein Junge aber schon besessen von Malèna ...

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und – natürlich – Stifflers Mom wiedersehen.

Cécile, Sonia und Elise sind schon seit ihrer Kindheit miteinander befreundet. Gemeinsam fahren sie zur Côte d'Azur, um dort ein Haus auszuräumen und zu verkaufen. Am Strand begegnet das Trio den drei jungen Männern Paul, Julien und Markus, die sowohl amüsiert aber auch von den Frauen angezogen sind. Die alleinstehenden Freundinnen merken natürlich schnell, dass sie eine besondere Anziehungskraft auf die Männer haben und versuchen, sie zu verführen. Bei den Vorbereitungen werden die Frauen sich nach und nach ihren Verführungskünsten bewusst, da sie viel attraktiver als die Mädchen im Alter der jungen Männer, sind.