Eventyreren og arkeologen Ben Gates (Nicholas Cage) er på jakt etter verdens største og mest myteomspunne gullskatt. Sporene leder til den amerikanske selvstendighetserklæringen, som skjuler en ledetråd i form av en hemmelig kode. Sammen med sin venn, dataeksperten Riley Poole (Justin Bartha), må Ben stjele Amerikas mest velbevoktede dokument, knekke koden, lure FBI og unngå å bli drept av en hensynsløs gangster. Men det viser seg snart at den første ledetråden ikke er den siste. Jon Turteltaubs "National Treasure er et moderne eventyr, fylt med action, dramatikk og humor. Filmen er producert av Jerry Brukheimer ("Pirates of the Caribbean" og "King Arthur").
Når en mafia-regnskapsfører blir tatt til fange, må en politimann, som er tynget av skyld etter en tidligere hendelse som forhandler, forhandle i konflikten, samtidig som hans egen familie blir holdt som gissel av mafiaen.
Alex Cross, etterforsker og psykolog har isolert seg selv etter at hans kvinnelige partner omkom i en undercover-operasjon. Gary Soneji er mattelærer på en eksklusiv privatskole, men også psykopat og seriemorder. En dag kidnapper han en av elevene, og tar direkte kontakt med Cross som motvillig dras inn i saken. Sammen med Secret Service-agenten Jezzie, som hadde ansvar for barna på skolen, leder Cross etterforskningen. Jezzie og Cross innleder et forhold som skal vise seg å skape langt flere problemer enn Alex kunne drømme om.
John McLoughlin og Will Jimeno, to politimenn som jobber i New Yorks havnepoliti. Den 11. september 2001 blir de fanget i ruinene da tårnene faller sammen. McLoughlin og Jimeno skjønner at de må holde sammen i kampen for å overleve, og vi får oppleve denne skjebnesvangre dagen gjennom øynene til de to politimennene, konene deres, andre overlevende og redningsmannskaper fra hele byen.
David's kone Mary blir funnet død, og han selv er øverst på politiets liste over mistenkte. Imidlertid kommer saken aldri opp for retten, siden detektivene som etterforsket saken gjorde en brøler - som førte til at saken ble avvist. Imidlertid forandrer dette ikke folks mening om saken; i offentlighetens øyne er David så godt som skyldig. Når han kommer i kontakt med forskeren Dr. Martha Briggs, aner David håp. Hun han nemlig utviklet et serum som gjør det mulig å gjenskape andre folks minner via ryggmarksvæske. David knekker til oppgaven, men glemmer at serumet fremdeles er uprøvet på mennesker og kan gi skumle bivirkninger!