De to venninnene Vicky og Cristina skal tilbringe sommeren i den spanske byen Barcelona. Selv om de er bestevenner har de to kvinnene svært forskjellig syn på, og holdninger til, kjærligheten. Vicky er jordnær, realistisk og den mest fornuftige av de to. Hennes ønske for ferien er å ha en måned til å jobbe med masteroppgaven, før hun skal hjem og gifte seg med den trauste newyorkeren Doug. Cristina er derimot single - åpen for nye eventyr, både emosjonelle og seksuelle, og på evig søken etter lidenskapen som skal ta henne med storm. Under et galleribesøk treffer de den vakre maleren Juan Antonio, kjent for sitt turbulente forhold til ekskona Maria Elena. Fra nå av skjer ting fort, og løpet av en begivenhetsrik helg har både Cristina og Vicky fått livene sine snudd opp ned.

Louise Harrington er en nylig skilt kvinne i trettiårene. Hun er ansatt ved opptakskontoret til kunstlinjen på det prestisjefylte Colombia Universitet i New York, og virker fornøyd både med jobben og livet sitt. Men det er ett tomrom hun ikke helt klarer å fylle. En dag havner en søknad fra en ung kunstner på bordet hennes og får henne til å sperre øynene opp. Navnet og maleriene til søkeren minner utrolig om hennes første kjæreste og store kjærlighet, Scott Feinstadt, som døde i en bilulykke rett etter at de gikk ut av skolen. Hun innkaller den unge mannen til intervju. En enorm tiltrekning oppstår mellom de to, og utvikler seg raskt til en romanse. Louise er overveldet, forvirret og ekstatisk. Er dette kjærlighet eller bare en spennende affære?