Прича почиње 1980. године у Балтимору, у време када је др Лектор још био на слободи и уживао у својим посетама културним манифестацијама и вечерама с угледним званицама, које су дегустирале плодове његове кулинарске виртуозности, не слутећи шта им је шармантни Ханибал скувао. Млади агент ФБИ-ја, Вил Грејам (Едвард Нортон), разоткрива интелигентног људождера и приликом окршаја обојица бивају рањени. Након лечења, Лектор завршава у добро чуваној и специјално за њега саграђеној ћелији, док Грејам напушта посао и одлази са породицом на Флориду. Неколико година касније, појављује се нови, једнако крволочни серијски убица, који на монструозан начин убија читаве породице...

Три другарице крећу на спелеолошку експедицију, која се претвара у ноћну мору.

Прошло је десет година откако је доктор Ханибал Лектор (Ентони Хопкинс) побегао из затвора, десет година откако га је ФБИ агенти Кларис Стерлинг (Џулијан Мур) интервјуисала у болници високог степена сигурности за ментално оболеле криминалце. Доктор је сад у Италији, у Фирензи, на потпуној слободи, али Кларенс никада није заборавила његов хладан глас који је још прогони у сновима. Ни Вергер није заборавио Лектора, и сада своје велико породично богатство покушава да искористи како би му се осветио. Како би привукао доктора, Вергер ће морати да узме за мамац управо Кларис... Занимљиво је да је Џоди Фостер, првобитна Кларис Стерлинг, одбила да глуми у наставку култног остварења због експлицитних сцена насиља.

Након погрешног скретања, Крис направи саобраћајну несрећу где упознаје још петоро људи који су такође остали заглављени, јер им је пукла гума. Покушавају да пронађу излаз из шуме или барем телефон који би им помогао, но све што проналазе је колиба у којој живе канибали.

Филм се поново базира на врлопопуларном серијалу видео игрица и наставља тамо где је претходни део стао. Алиса (Мила Јововић), сада у скровишту у пустињи Невада, поново удружује снаге са Карлосом Оливером (Одед Фер) и Ел Џијем (Мајк Епс), као и са новим преживелима Клер (Али Лартер), К-Мартом (Спенсер Локи) и болничарком Бети (Ашнати) у настојањима да униште смртоносни вирус који прети да сваког човека претвори у зомбија и потраже правду. Откако је у заточеништву Корпорације Амбрела, Алиса је била повргнута разним биогенетичким експериментима и постала је генетски измењена; поседује супер-моћи, чула и окретност. Све те особине, па и више од тога, биће им потребне како би опстали у животу.

Током путовања из Тексаса у Мексико, група младих људи покупила је крвавог аутостопера који тврди да је једини преживели масакр који се догодио ноћ раније у оближњој кући.

Радио водитељ који пролази кроз кризу у вези почиње у емисији да води телефонске разговоре са дечаком, својим великим обожаватељем. Међутим, када се покрене питање дечаковог идентитета, водитељев живот се претвара у хаос.