Ko 12-letna Mathilda v morilskem pohodu izgubi vse člane svoje družine, tudi ljubljenega bratca, se zateče v sosednje stanovanje. Tam živi Léon, profesionalni morilec in samotar, ki ima tudi nežno plat. Med moškim in odraščajočim dekletom se splete posebna vez. Mathilda sčasoma pregovori Léona, da jo nauči ubijalskih veščin, zato da se bo nekega dne maščevala morilcu, ki ji je odvzel brata.

Sara živi sama v svojem stanovanju na Coney Islandu; bivanje pred televizijskim zaslonom je vsakodnevna stalnica, še posebej med njeno priljubljeno oddajo, nekakšnim križancem med talk-showom in kvizom. Njen sin Harry jo občasno obišče, predvsem pa premišljuje o tem, kako najlažje priti do denarja. Odgovor je na dlani: s preprodajo drog. Nekega dne Sara po pošti prejme sporočilo, da je izbrana za gostovanje v oddaji, toda njena rdeča obleka, edina spodobna cunja v omari, je občutno preozka. Potrebno bo hujšanje, in če ne gre po naravni poti, bo šlo s pomočjo kemije ...

Sicario načenja novo poglavje. V vojni proti mamilom ni nobenih pravil; ko ameriška vlada posumi, da so se karteli lotili tihotapljenja teroristov prek meje z ZDA, zvezni agent Matt Graver (Josh Brolin) pokliče skrivnostnega Alejandra (Benicio Del Toro), čigar družino je umoril šef enega od kartelov. Alejandro naj bi vojno zaostril z ne ravno zakonitimi prijemi: ugrabi hčerko šefa kartela, da bi še podžgal spopade med sovražnimi karteli. A ker je dekle pri vsem tem zgolj nedolžna civilna žrtev, je odločitev o njeni usodi v rokah obeh mož, ki začneta dvomiti v upravičenost tega, za kar se bojujeta.