Et feilslått brekk indikerer at det finnes en politi informant, og det blir trykket stemning i etterkant på et lager der de skal samles. Og det blir voldelig da de overlevende - veteranen Mr. White, ferske Mr. Orange, den psykopatiske prøveløslatte Mr. Blonde, den kranglete snikende Mr. Pink og Nice Guy Eddie - barker sammen.

Når Jake Blues (John Belushi) slipper ut av fengselet, begir han og broren hans, Elwood, seg(Dan Aykroyd) i vei for å besøke det barnehjemmet hvor de vokste opp og ble oppdratt av nonner. De får greie på at kirken har trukket tilbake støtten til barnehjemmet som kommer til å bli solgt dersom ikke eiendomsskatten blir betalt innen elleve dager. Brødrene beslutter at de skal skrape sammen pengene ved å samle det gamle bluesbandet, og lage en liten konsert. De er kanskje på "oppdrag fra Gud", men hele tiden skaffer de seg nye fiender.

Seks fremmede våkner fra sine daglige liv og finner seg selv fanget i et surrealistisk fengsel - en tilsynelatende endeløs labyrint av sammenflettede kubiske kamre bevæpnet med dødelige feller. Ingen av disse menneskene vet hvorfor eller hvordan de ble fengslet. Men det framgår snart at hver av dem har en ferdighet som kan bidra til deres flukt. Hvem skapte denne djevelske labyrinten, og hvorfor? Det finnes ubesvarte spørsmål rundt hvert hjørne, samtidig som personlige konflikter og maktkamp oppstår etterhvert som spenningen stiger. Men en ting er krystallklart: med mindre de kan lære å samarbeide for å finne ut hemmelighetene til denne dødelige fellen, har ingen av dem har veldig lenge igjen å leve.

Johnny Handsome (Mickey Rourke) er en småkjeltring med et grotesk vanskapt ansikt. Da han kastes i fengsel for en forbrytelse han ikke har gjort, blir han venn med en snill lege (Forest Whitaker). Legen tror at Handsome vil forlate sin kriminelle løpebane hvis han fikk et normalt ansikt. Handsome gjennomgår plastisk kirurgi og blir helt ugjenkjennelig. Da Johnny løslates på prøve, virker det som om han vil leve et lovlydig liv. Han blir imidlertid snart innhentet av fortiden, og det blir klart at han bare har et mål - å hevne seg på mannen som lurte ham.

Det er nyttårsaften på Poseidon. Festende passasjerer løfter glassene og skåler for fremtiden. Det er bare det at fremtiden kommer litt brått på: en 45-meters kjempebølge får cruiseskipet til å kantre ... og med det begynner en desperat kamp for å overleve. Josh Lucas, Kurt Russell, Richard Dreyfuss, Emmy Rossum og flere spiller passasjerene, som bare har hverandre å stole på når de prøver å komme seg i sikkerhet gjennom vann, ild og vrakrester i en verden hvor alt er snudd opp-ned. Men det er også en annen aktiv deltaker i dette nervepirrende dramaet: digre, uberegnelige Poseidon, med sine 13 dekk og tjue etasjer, som deiser, krenger og sprenger seg frem. Det er et fjetrende syn. Og spenningen stiger.