No século XVI, uma expedição de conquistadores espanhois se embranha na parte peruana da selva amazônica em busca de Eldorado, o reino de ouro perdido. Um ambicioso aventureiro, Lope de Aguirre, derruba do comando seu superior e passa a dar ordens a um grupo de pessoas que se separa dos demais para cumprir uma missão. Porém, aos poucos, a selva vai provocando loucura e obsessão, além de dizimar os membros da expedição.

No final do século XVIII, Mendoza, um mercador de escravos, sofre uma crise de consciência por ter matado o seu irmão, Felipe. Para tentar penitenciar-se torna-se jesuíta e une-se a Gabriel, um missionário bem intencionado que luta para defender os índios dos colonos portugueses e espanhóis que os perseguem, e que vai tentar impedir que o Papa mande encerrar as missões jesuítas na região.

Quando uma patrulha de cavalaria é alvo de uma emboscada pelos Cheyenne, os dois sobreviventes, um soldado e uma mulher, têm de procurar segurança no forte mais próximo.

Jovem estudante que acaba de virar chefe de torcida se transforma em assassina especializada em matar os rapazes da classe. A dúvida é se o namorado também está na lista.

A ação centra-se nas lutas de três personagens: Charles Eastman, um jovem médico Sioux educado em Dartmouth; Sitting Bull, o líder orgulhoso dos Lakota que recusa submeter-se às políticas do governo desenhadas para acabar com a identidade cultural indígena; e o Sanador Henry Dawes, um dos homem responsáveis pela política governamental em questões relacionadas com os nativos. Enquanto Eastman e a professora Elaine Goodale se esforçam para melhorar a vida dos Sioux na reserva, o Senador Dawes tenta convencer o Presidente a tratar melhor os nativos.