Ti år er gått siden den store fredsavtalen ble inngått. Artene utviklet i samarbeid et avansert overvåkningssystem som skullepasse på katter og hunder for å sikre freden dersom det oppsto konflikt. Men når en teknologikyndig skurk hacker seg inn på trådløse nettverk for å sende ut frekvenser som bare høres av de to dyreartene, manipulerer han dem for å skape konflikt, og den verdensomspennende kampen mellom katter og hunder er i gang igjen. Nå må et team med uerfarne og uprøvde agenter bruke sine utdaterte dyriske instinkter for å skape fred i dyreverdenen.

Bli med på moroa når Little-familien adopterer en artig gutt som heter Stuart, som ligner på en mus. Mr. Og Mrs. Little forelsker seg i Stuart med én gang.

Siden tidenes morgen har hunder og katter vært fiender. Til nå har de opprettholdt en terrorbalanse som blåøyde kjæledyreiere ikke har lagt merke til. Men det endelige opprøret nærmer seg: Kattene har pønsket ut et komplott som skal gjøre dem til verdens herskere. Så du har levd i lykkelig uvitenhet om at din trofaste Fido eller late Mons er enfoldige vesener som er tilfredse bare du klør dem bak øret og fyller opp matfatet? Å nei, du. Menneskets to beste venner har vært i krig siden oldtiden. Nå disponerer de utstyr og agenter som kunne gjort James Bond misunnelig. Ja, de pelskledde fiendene har faktisk egne skoler som utdanner agenter. At de ser på deg med tomt blikk og lirer av seg et voff eller mjau, er bare en fasade for ikke å skremme deg.