Når prins Naveen av Maldonia inngår en avtale med den ondskapsfulle trollmannen Dr Facilier blir han lurt trill rundt og forvandlet til en frosk. Når han møter den vakre servitrisen Tiana tror han at hun er en prinsesse og ber henne om et kyss for å bryte trolldommen. Men det går ikke akkurat slik Naveen har tenkt seg – Tiana blir nemlig også forvandlet til en frosk! Sammen begir de seg ut på letting etter den 197 år gamle voodoo-kvinnen, Mama Odie, den eneste som kan bryte trolldommen…

Roddy er en skikkelig sosietetsmus. Han er et bortskjemt husdyr som bor i en fancy leilighet i bydelen Kensington i London. En dag forstyrres han i sitt lille paradis av Sid, en rånete kloakkrotte som kommer seg opp fra undergrunnen gjennom rørene i leiligheten. Sid tar seg raskt til rette i Roddys lukseriøse hjem. Roddy blir fortvilet og bestemmer seg raskt for å lure Sid ned i toalettet. Imidlertid har Sid vært borti slike "boblebad" før og Roddy blir selv offer for sin slue plan. Gjennom en skikkelig nedsusing havner Roddy i Londons kloakk. Her venter en verden av desillusjonerte gnagere og innbitte gangsterrotter, i tillegg til sangfulle snegler og - ikke minst den sveisne musa Rita!