Durante a guerra civil norte-americana, três homens, Setenza (o Mau), Joe (o Bom) e Tuco (o Vilão) andam em busca de uma caixa com 200 mil dólares roubados. Mas o espírito de equipa não está muito presente nestes fora-da-lei de convicções fortes, e eles depressa descobrem que o seu maior desafio vai ser manterem-se atentos — e ficarem vivos — num país devastado pela guerra.
Em 1896, Jeff Webster vê o início da corrida ao ouro de Klondike como uma oportunidade de ouro para fazer fortuna com carne de vaca... e ai de quem se atravessar no seu caminho! Conduz uma manada de gado do Wyoming até Seattle, de navio até Skagway e (depois de um atraso causado pelo chefe da cidade Gannon) através das montanhas até Dawson. Aí, ele e o seu sócio Ben Tatum entram no negócio do ouro. Duas mulheres encantadoras apaixonam-se pelo misantropo Jeff, mas ele acredita no "cada um por si", virando as costas à crescente ilegalidade... até que esta finalmente chega a casa.
Em fuga após um roubo de um banco no México um dos assaltantes, Dad Longworth (Karl Malden), vê a chance de ficar com o ouro roubado e abandonar seu cúmplice, Rio (Marlon Brando), para ser capturado. Após alguns anos Rio escapa da prisão e começa a caçar seu ex-amigo, para se vingar. Dad agora se tornou um respeitável xerife na Califórnia, que teme o retorno de Rio.
Gregory Peck e Omar Sharif lutam para encontrar um lendário tesouro de ouro escondido nesta espectacular aventura no oeste selvagem. No território do Arizona de 1870, o Marshal Sam Mckenna (Peck) é a única pessoa viva que conhece o turtuoso percuso do fabuloso "Cañon del Oro". Durante a sua viagem, Mackenna é capturado por Colorado (Sharif), um brutal bandido mexicano que há muito desejava a sua morte. Mas, se Mackenna tem de levar o perigoso bando até ao tesouro perdido, Colorado tem de o manter vivo. Pelo caminho, soldados renegados, índios vingativos, assassinos de sangue frio e "cavalheiros da cidade" juntam-se a Mackenna e ao bando de foras-da-lei. À medida que se aproximam do "Cañon del Oro", todos com a excepção de Mackenna são atingidos por uma febre súbita - a nua e crua cobiça do ouro. O Ouro de Mackenna é um dos westerns mais excitantes que jamais foram feitos.