Hotel Transylvania 3: Monsterit matkalla -elokuvassa kaikkien rakastama monsteriperhe lähtee risteilylle, jotta Dracula pääsisi viettämään ansaittua kesälomaa hotellin kiireistä. Drakun poppoo heittäytyy täysin rinnoin nauttimaan luksusaluksen tarjonnasta: monsterilentiksestä, eksoottisista retkistä ja kuunotosta. Unelmaloma muuttuu kuitenkin nopeasti painajaiseksi kun Mavis tajuaa, että Draku on ihastunut laivan salaperäiseen kapteeniin Erickaan, jolla on vaarallinen salaisuus, joka voi tuhota koko monsterikunnan.

Lee Cullen työskentelee USA:n puolustusministeriössä. Hän saa selvile, että eräs hänen esimiehistään aikoo salakuljettaa uuden huipputehokkaan aseen pois maasta. Salaliittoon osallistuvat yrittävät eliminoida hänet. Säilyäkseen hengissä hänen on vaihdettava henkilöllisyyttään. Tehtävän saa hoitaakseen FBI:n erikoisyksikön paras mies, John Kruger.

Adele vie tyttärensä Sarahin Walesin rannikolle tapaamaan isäänsä. Rannalla Sarah katoaa hetkeksi vanhempiensa silmistä ja epätoivoiset vanhemmat löytävät merestä tytön kengän. Isä osallistuu laajoihin etsintöihin, jotka eivät tuota tulosta. Sarahista ei löydetä jälkeäkään ja järkyttynyt äiti ei usko lapsensa hukkuneen. Vähän myöhemmin seudulle ilmestyy yhtäkkiä toinen pieni tyttö. Kuka hän on? Ja mitä hän haluaa? Vanhemmat kuulevat tarinan samalla paikalla 60 vuotta aiemmin tapahtuneesta joukkoitsemurhasta, ja kysymyksiin alkaa äkkiä löytyä vastauksia...

Elämän kolhuissa osumaa ottaneet kaksosveljekset palaavat kotikaupunkiinsa aloittaakseen kaiken taas alusta, mutta joutuvat toteamaan, että siellä heitä on vastassa entistäkin pahempi paha.