Philippe, a gazdag francia arisztokrata párizsi lakosztályában állandó ápolót keres maga mellé, ugyanis egy baleset következtében nyaktól lefelé megbénult. Az állásra rengetegen jelentkeznek, közöttük Driss, egy szenegáli fiatalamber, aki most szabadult a börtönből. Két egymás számára ismeretlen világ találkozik, kettejük között azonban a bolondos és vakmerő kalandok során életre szóló barátság szövődik.

A Sivatag fiai nevű titkos társaság gyűlést tart Los Angelesben, ahol a szónok buzdítására a tagok megfogadják, hogy történjék bármi, senki sem fog hiányozni a következő, chicagói nagygyűlésről. Ám két főhősünk elé komoly akadályok tornyosulnak: a feleségeik. Pan mégis fölényeskedik: az ő utazásával nem lesz baj, hiszen otthon ő az úr. Így aztán ellentmondást nem tűrően egyezik bele, hogy Chicago helyett a hegyekbe kísérje kirándulni az asszonyt. Be kell hát vetni a legalapvetőbb férfitrükköt: Pan betegséget színlel és a kiérkező, beépített orvos a gyógyulás érdekében honolului utazást javasol. Most már szabad az út, csak az úticélon kell némileg módosítani, ami persze hőseinknek szintén nem megy zökkenőmentesen.

Öt alkalmazott küzd a saját vágyaival úgy, hogy a tükörben vitatkozik önmagával, kozmetikai cégük 50. évfordulós bulija előtt.

Amikor Dan Geraldo (Alain Chabat), a szenzációra éhes riporter Palombiába érkezik, még nem sejti, hogy hihetetlen felfedezés részese lesz. Leleményes helyi kísérője, Pablito (Jamel Debbouze) társaságában elképesztő kalandok sorát éli át a dzsungelben. Szembeszáll egy ördögi botanikussal, vérszomjas piranhákkal, egy sötét titkot őrző diktátorral, az ősi jóslat beteljesülését váró Paya törzzsel, hogy végül közölje a világgal a korszakalkotó hírt: az eddig csak mítoszokból ismert, pajkos állat, a Marsupilami tényleg létezik!