Felicia et Mitzi, deux travestis australiens, et Bernadette, une transexuelle, doivent se produire à Alice Springs. Entre eux et l'hôtel où ils sont attendus s'étend le désert, immense et aride. Les trois amis ne se laissent pas décourager. Ils achètent un bus, qu'ils baptisent Priscilla, et foncent à tombeau ouvert sur les pistes poussiéreuses. Toutes sortes de rencontres émaillent leur périple. Tantôt ce sont de sympathiques aborigènes, nullement gênés par la situation, tantôt des Blancs, à l'ouverture d'esprit beaucoup plus limitée. Le trio arrive enfin à destination. La directrice de l'hôtel n'est autre que l'ancienne et dynamique épouse de Mitzi...

Julian Kay (Richard Gere), trente ans, vit à Los Angeles. Beau, libre et indépendant, il monnaie ses charmes auprès de dames riches et esseulées. Il accepte un jour de se rendre à Palm Springs, auprès de la femme d'un financier sadique et voyeur. Le lendemain, sa cliente est retrouvée morte. Julian est immédiatement soupçonné par la police, qui confie l'enquête à l'inspecteur Sunday (Hector Elizondo). Tout indique qu'il s'agit d'un coup monté, bien sûr, mais comment le prouver ? Quelque temps auparavant, dans un bar, Julian a rencontré Michelle Stratton (Lauren Hutton), la femme d'un politicien influent. Elle est le seul alibi qui peut innocenter et sauver Julian. Mais il est seul, tout seul dans cette situation criminelle que tout accuse...