Роберт Невил (Вил Смит) је бриљантан научник, али чак ни он није могао да задржи ужасни вирус који је био незаустављив, неизлечив и људском руком направљен. Некако имун, Невил је сада последњи преживели човек у Њујорку, а можда и у свету. Већ три године Невил неуморно сваког дана шаље радио-поруке, очајнички покушавајући да пронађе друге преживеле, који би можда могли бити тамо негде. Али, он није сам. Мутиране жртве – инфицирани – вребају из сенке, посматрају сваки Невилов покрет, чекају да напрaви фаталну грешку. Пошто је можда последња и једина нада за човечанство, Невила покреће само један циљ: да пронађе начин да преокрене ефекте вируса користећи сопствену имуну крв. Али, он зна да је противника сувише и да време брзо истиче.

Филм се поново базира на врлопопуларном серијалу видео игрица и наставља тамо где је претходни део стао. Алиса (Мила Јововић), сада у скровишту у пустињи Невада, поново удружује снаге са Карлосом Оливером (Одед Фер) и Ел Џијем (Мајк Епс), као и са новим преживелима Клер (Али Лартер), К-Мартом (Спенсер Локи) и болничарком Бети (Ашнати) у настојањима да униште смртоносни вирус који прети да сваког човека претвори у зомбија и потраже правду. Откако је у заточеништву Корпорације Амбрела, Алиса је била повргнута разним биогенетичким експериментима и постала је генетски измењена; поседује супер-моћи, чула и окретност. Све те особине, па и више од тога, биће им потребне како би опстали у животу.