Двадесетогодишњи младић изузетне интелигенције, која се граничи са генијалношћу, ради као домар на техничком факултету у Масачусетсу, где с’времена на време не може да одоли решавању изузетно компликованих задатака. Уместо да тамо студира, он пати од комплекса ниже вредности, будући да је провео тешко детињство у сиротишту... Радња филма се захуктава када анонимно реши наградни задатак, који је професор Ламбо наменио студентима завршне године. Ламбо поставља још тежи задатак да би пронашао генијалца који га решава, али Вил успева да побегне. Да не би отишао у затвор због напада на човека који га је малтретирао у детињству, Ламбо нуди Вилу да студира математику и иде код психијатра Шон Магвајера. Након неколико неуспешних сеанси, Шон мења тактику и Вил постепено почиње да се отвара и да верује свом терапеуту. У међувремену, Вил упознаје девојку Скајлар, успешну студенткињу на Харварду, у коју се заљубљује, али не жели да је упозна са својим друштвом нити јој покаже крај у коме живи.

Филм почиње савршеном недужношћу. Видимо жену, стоји гола у својој соби. У Бонином погледу видимо да се осећа заробљеном у малом градићу и да жуди за авантуром. А Клајд, ухваћен у крађи аутомобила делује као школарац који тражи само мало узбуђења. Прву пљачку, Клајд је починио само да би показао Бони да он то може. Кроз већи део филма, чини се да Клајд не само да не жели, већ и да не може да води љубав са Бони. Ово је велики контраст у односу на представу мушког хероја у тадашњим филмовима, и још једном потврђује представу Клајда као недужног, збуњеног, несташног дечака. Како филм тече, и њих двоје постају све насилнији и Клајд је све ближи томе да води љубав са Бони. И коначно, пред крај филма, то се и дешава. То је тренутак када од Клајда, младића склоног несташлуку, настаје окорели криминалац. Ово се не дешава само са Бони и Клајдом већ и са целом бандом.

Након изгубљеног судског спора, запошљава се код свога адвоката, Еда Масрија, као рецепционар. Без обзира што је нико не доживљава озбиљно, она почиње да се интересује за необичан случај, на који случајно наилази сређујући неке документе везане за некретнине. Наилази на болничке досијее, који у њој пробуде многа питања. Уз дозволу шефа, почиње да истражује и открива да се у малом калифорнијском месту Хинкли одигравају мутна посла. Велика фирма Pacific Gas & Electric загађује воду, а то узрокује стравичне болести међу локалним становништвом.

"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.