Uncharted esittelee katujen kasvatti Nathan Draken ja kertoo hänen ensimmäisestä aarteenmetsästysseikkailustaan viisaan partnerinsa Victor "Sully" Sullivanin kanssa. Huippusuositun videopelisarjan inspiroima eeppinen toimintaseikkailu seuraa Natea ja Sullya vaarallisella matkalla, jonka tavoitteena on löytää "kaikkien aikojen suurin aarre" samalla, kun he seuraavat vihjeitä löytääkseen Naten pitkään kadoksissa olleen veljen.

Vuonna 1944, toisen maailmansodan aikana, yhdysvaltalainen arkeologi Indiana Jones ja hänen kollegansa Basil Shaw ovat Euroopassa etsimässä natsien varastamia esineitä. He yrittävät estää natsitutkijaa Jürgen Volleria hankkimasta Arkhimedesin kellotaulua, laitetta, jonka avulla pystyisi matkustamaan ajassa taaksepäin. Voller ja kellotaulu lopulta katovat jäljettömiin. Kaksikymmentäviisi vuotta myöhemmin Indiana tuntee olonsa vaivaantuneeksi siitä, että Yhdysvaltain hallitus on päättänyt värvätä entisiä natseja auttamaan avaruuskilvan kanssa Neuvostoliittoa vastaan. Entisenä natsina tunnettu Voller, joka on nyt NASA:n jäsen ja joka on osana Apollo-laskeutumisohjelmaa, haluaa tehdä maailmasta paremman paikan haluamallaan tavalla hankkimalla Arkhimedesin kellotaulun haltuunsa. Indiana ja tämän kummitytär Helena matkaavatkin anastamaan esineen itselleen ennen kuin maailma ajautuu todelliseen kaaokseen.