Mange i trollmannssamfunnet tror at Harrys nylige konfrontasjon med onde fyrst Voldemort er en løgn, og hans integritet trekkes i tvil. Et møte med desperanter, der fetter Dudleif havner i fare, fører til en høring i Magidepartementet. Enda verre er det at magiminister Kornelius Bloeuf har utnevnt en ny lærer i forsvar mot svartekunster - den manipulerende Venke Dolorosa Uffert.

Bob Harris (Bill Murray) og Charlotte (Scarlett Johanson) er to amerikanere på besøk i Tokyo. Bob er filmstjerne, og i byen for å spille inn en reklamefilm for whisky, mens Chalotte er en ung kvinne som har blitt med sin arbeidsnarkomane ektemann på tur. En natt ingen av dem får sove, krysses Bob og Charlottes veier i baren på luksushotellet der begge bor. Dette tilfeldige møtet leder snart til et overraskende vennskap. Charlotte og Bob går sammen på oppdagelsesferd rundt i Tokyo, noe som byr på mange pussige møter med lokalbefolkningen, og til slutt får de to en ny tro på livets muligheter.

Tom Hanks spiller hovedrollen som Sam Baldwin, en enkemann som takket være knepene til den bekymrede sønnen blir motvillige deltaker i et radioshow. Han blir øyeblikkelig en kjempesuksess hos tusener av kvinnelige lyttere, som oversvømmer hans hjem i Seattle med trøstebrev. I mellomtiden er forfatteren Annie Reed (Meg Ryan), inspirert både av Sams historie og klassiske Hollywood-romanser, overbevist om at det er hennes skjebne å møte Sam. Det er bare to problemer: Annie er forlovet med en annen mann, og Sam er fortsatt ikke klar over at de er skapt for hverandre.

Peter, Raymond og Egon pakker sammen protonene nok en gang i denne filmen - for å skremme vekk Manhattens onde ånd. Etter at de tre har lykkes med sin bekjempelse av byens slimete uhyrer, er de blitt arbeidsløse. Men - en gammel tyrann vender tilbake til jorden gjennom portrettet sitt på bymuseet. Han vil gjøre New York til verdens skumleste sted å leve. Det finnes bare et sted å søke hjelp: Ghostbusters...