Kulttielokuvaksi noussut Amerikkalainen ystävä pohjautuu Patricia Highsmithin romaaniin Tom Ripley, amerikkalainen ystävä ja se voitti Saksan kriitikoiden palkinnon vuonna 1977. Kehystentekijä Jonathan (Bruno Ganz) uskoo olevansa kuolemassa veritautiin, ja hänen amerikkalainen ystävänsä Ripley (Dennis Hopper) päättää käyttää miehen sairautta hyväkseen. Ripley esittelee Jonathanin gangsterille, joka ehdottaa kuolevalle miehelle ryhtymistä salamurhaajaksi, jotta tämän vaimo ja lapset saisivat kunnon perinnön. Mitä menetettävää hänellä olisi, kun hän kuolee kuitenkin?
Vangittuna parantolaan ja eristettynä muusta maailmasta tuottoisa Markiisi työstää irstaita tarinoitaan apurinaan kaunis ja viaton palvelustyttö Madeleine. Heidän yhteistyönsä paljastuminen johtaa julmaan ja kiihkeään taisteluun. Vastakkain ovat sananvapaus ja sensuuri.
Ohjaaja Tomas hiiltyy herkästi elokuvansa viimeisenä kuvauspäivänä. Illan juhlissa hän tapaa tanssilattialla Agathen. Aamulla Tomas palaa miehensä Martinin luo, ja paljastaa olleensa sängyssä naisen kanssa. Seuraa epätoivoista narsismia, elämän makuista intohimoa ja mustasukkaisuutta huokuva kolmiodraama ja tunteiden umpisolmu Pariisissa.
Kolme vuotta sen jälkeen, kun Sam on nähnyt morsiamensa murhan, hän yhtäkkiä havahtuu pariisilaisessa elokuvateatterissa siihen, että näkee edessään kuolleen rakastettunsa. Hän aloittaa vimmaisen etsinnän löytääkseen naisen.