Bob Harris (Bill Murray) og Charlotte (Scarlett Johanson) er to amerikanere på besøk i Tokyo. Bob er filmstjerne, og i byen for å spille inn en reklamefilm for whisky, mens Chalotte er en ung kvinne som har blitt med sin arbeidsnarkomane ektemann på tur. En natt ingen av dem får sove, krysses Bob og Charlottes veier i baren på luksushotellet der begge bor. Dette tilfeldige møtet leder snart til et overraskende vennskap. Charlotte og Bob går sammen på oppdagelsesferd rundt i Tokyo, noe som byr på mange pussige møter med lokalbefolkningen, og til slutt får de to en ny tro på livets muligheter.

Melvin er en vellykket forfatter som bor på Manhattan. Han lider av nevroser og har en ganske ufordragelig oppførsel. Han skifter såpe hver gang han skal vaske seg, tar med seg eget plastbestikk til stamkafeen, kan ikke berøre noen, og går i sikksakk på fortauet for ikke å tråkke på streker. Med innbitt homofobi har han bare forakt for sin homofile kunstnernabo Simon og hunden hans. Melvin kan til nød, og bare ved hjelp av sin skarpe, syrlige tunge, forholde seg til servitøren Carol. Når naboen blir grovt skamslått og hunden trenger oppbevaring, blir han tvunget til å ta vare på den, og konsekvensene blir voldsomme og nesten uoverkommelige for nevrotikeren Melvin.

Det er midt på natten og et advokatkontor i en Manhattan-skyskraper er fortsatt belyst og i full aktivitet. I en fengselcelle i Milwaukee sitter den briljante advokaten Arhur Edens og grunner på hvordan han kunne miste kontrollen i retten. Hvordan kunne han, midt i prosedyren, kaste klærne og proklamere sin kjærlighet til en 19 år gammel jente på andre siden av rommet. Michael Clayton får i oppdrag å fordekke Arthur Edens kollaps i retten, og han forstår snart at det er snakk om mer enn en anspent og overarbeidet mann. For første gang i sin ansettelsestid hos Kenner, Bach og Leeden holder det ikke for Clayton å bare begrave hemmelighetene - han må grave seg nedover, enda dypere.