John og Jane Smith er et vanlig forstadspar med et vanlig, livløst forstadsekteskap. Men begge skjuler noe den andre ville drept for å vite: Herr og fru Smith er nemlig svært godt betalte, eksepsjonelt effektive leiemordere, og de arbeider for konkurrerende organisasjoner. De oppdager en ny kilde til spenning i ekteskapet når de blir leid til å drepe hverandre og det er da den virkelige moroa starter. Resultatet er et enestående actioneventyr, når ekteparet Smith går løs på oppgaven med sine formidable evner og setter forholdet på den endelige prøve.

Jerry (Brad Pitt), en motvillig småkjeltring, har blitt stilt ovenfor to alternativer. Det første er fra sin mafiasjef som vil ha ham til å reise til Mexico for å hente en uvurderlig, antikk pistol kjent som "Meksikaneren". Alternativt kan han ende opp med en sementblokk på bunnen av havet. Det andre alternativet er fra kjæresten Samantha (Julia Roberts) som vil at han skal slutte med forbrytelser, og bli en ærlig og hederlig mann. Jerry resonerer seg raskt frem til at det er bedre å være i live med kjærlighetsproblemer fremfor det andre mer radikale alternativet. Kursen settes mot Mexico. Å finne pistolen er lett. Å få den tilbake til USA er en helt annen sak. Det hviler visstnok en legendarisk forbannelse over pistolen - en forbannelse Jerry etter hvert tror sterkt på. Især når Samantha blir tatt som gissel av leiemorderen Leroy (James Gandolfini) for å sikre at Jerry ikke ødelegger oppdraget og at Meksikaneren ender opp i gale hender.