После вечери у којој му жена признаје да га је за мало преварила, доктор из Њујорка проводи опасну и надасве чудну ноћну одисеју препуну сексуалних и моралних открића.

"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.

Мајчина ће смрт приморати младог глумца Ендрјуа Ларгемана на повратак у родни Њу Џерси, место које је дуги низ година избегавао. И пре несрећног догађаја Енђу се кљукао антидепресивима што се баш и није одражавало на његову појаву. Невероватно је како се тако безкарактеран, тих, повучен човек успео да се снађе испред камера.