Λίγο πριν το ξέσπασμα του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου και ενώ έχουν γίνει φανερές οι προθέσεις του Χίτλερ, η κυβέρνηση των ΗΠΑ αναθέτει στον αρχαιολόγο Ιντιάνα Τζόουνς τον εντοπισμό της αρχαίας Κιβωτού των δέκα εντολών. Ο δρόμος προς το πολυπόθητο και μυθικό εύρημα, που εξασφαλίζει την απόλυτη δύναμη στον κάτοχο του, περνά μέσα από την αντίστοιχη επιθυμία του χιτλερικού επιτελείου με επικεφαλή τον Ρενέ Μπέλοκ, έναν Γάλλο αρχαιολόγο, με αμφιλεγόμενες αρχές πίστης και αφοσίωσης.

Αυτή τη φορά ο αρχαιολόγος Δρ. Τζόουνς φτάνει στην Ινδία και ένα απελπισμένο χωριό του ζητάει να βρει μια μαγική πέτρα. Εκείνος δέχεται και κατά τη διάρκεια της αναζήτησής του θα πέσει πάνω σε μια αίρεση που σχετίζεται με τη δουλεία παιδιών, τη μαύρη μαγεία και την ανθρωποθυσία.

Ο συγγραφέας Μπιλ Μπράισον βγαίνει στη σύνταξη, κι αντί να ηρεμήσει και να απολαύσει την οικογένεια του, αποφασίζει να περπατήσει το μονοπάτι μήκους 2,200 μιλίων στα Απαλάχια Όρη, μία από τις πιο άγριες και παρθένες ομορφιές της Αμερικής. Η γαλήνη που τόσο ποθεί να βρει εκεί όμως, δε θα έρθει ποτέ όταν συμφωνεί να τον συνοδεύσει ο παλιός του φίλος, Κατζ.