Οι Τζέικ και Έλγουντ Μπλουζ επανασυνδέονται με τα υπόλοιπα μέλη του προηγούμενου μουσικού συγκροτήματός τους, για μια συναυλία, τα έσοδα της οποίας θα σώσουν το ορφανοτροφείο στο οποίο μεγάλωσαν. Στην πορεία, οι δύο ήρωες της ταινίας στοχοποιούνται από μια μυστηριώδη γυναίκα που αποπειράται να τους σκοτώσει, από μια ομάδα νεοναζί και από ένα συγκρότημα κάντρι μουσικής, ενώ παράλληλα τους καταδιώκει ανελέητα και η αστυνομία. Η ταινία αποτελείι ένα αφιέρωμα στη μπλουζ και σόουλ μουσική.

Ενας νεαρός σπουδαστής κιθάρας θα εγκαταλείψει τη μουσική σχολή για να περιπλανηθεί στους τόπους που φτιάχνεται η αυθεντική μουσική για να καταλάβει, με τη βοήθεια ενός παλιού μπλουζίστα, ότι τα μπλουζ πρώτα απ' όλα είναι τρόπος ζωής.

Τα σκαμπανεβάσματα στη ζωή και στη καριέρα του θρύλου της μουσικής Dewey Cox, ο οποίος κοιμήθηκε με 411 γυναίκες, παντρεύτηκε 3 φορές, απέκτησε 22 παιδιά. Στη δεκαετία του `70, Ο Cox είχε δική του εκπομπή στη τηλεόραση, είχε φίλους τον Elvis και τους Beatles και ήταν εθισμένος σε οποιαδήποτε ναρκωτική ουσία κυκλοφορούσε. Παρόλα αυτά, ο Cox κατάφερε να γίνει διεθνές είδωλο και να κερδίσει την αγάπη μιας καλής γυναίκας.

Ο Elwood Blues αποφυλακίζεται και προς μεγάλη του λύπη διαπιστώνει ότι η αδερφός του δεν υπάρχει πια, το ορφανοτροφείο που μεγάλωσε έχει κατεδαφιστεί και η μπάντα έχει διαλυθεί. Τότε αποφασίζει να επανενώσει με τη βοήθεια μερικών φίλων του, τη παλιά μπάντα για μια ακόμη αποστολή.