Will Ferrells gode venn Harper kommer ut som transkvinne, og de to legger ut på en biltur for å utvikle vennskapet og hjelpe Harper med å finne sin plass i USA som sitt sanne jeg.

Steven Russel er lykkelig gift med Debbie, og arbeider i den lokale politistyrken da en bilkollisjon fremprovoserer en total og dramatisk revurdering av hans liv. Steven bestemmer seg for å være homofil og for å leve livet fullt ut -selv om det betyr å bryte loven. Steven sin nye, ekstravagante livsstil involverer svindel og bedrageri på høyt plan, noe som etter hvert gir ham et opphold i fengsel hvor han møter Phillip Morris. Steven drives av et intenst engasjement for å hjelpe Phillip ut av fengselet slik at de to kan få realisert drømmen om å bygge opp et perfekt liv sammen. Det sterke engasjementet får Steven til å bli en fengselsfugl med rømming som ekspertise og til å prøve det ene umulige bedrageriet etter det andre.

Det populære ordtaket "det som skjer i Vegas forblir i Vegas" fører tankene inn på ellevill festing, uhemmet pengebruk og at fornuften blir byttet ut med sjetonger. Og hvis du husker noe av det, var du antageligvis ikke der. Men hva om det som skjedde i Vegas faktisk ikke bare ble ble med deg hjem, men også truet med å snu livet ditt fullstendig på hodet. Det er hendelsene som eksploderer i en serie av utrolige konsekvenser for to sexy og totalt forskjellige fremmede i komedien What Happens in Vegas"