As melhores amigas Edina (Jennifer Saunders) e Patsy (Joanna Lumley) estão curtindo a vida que levam, cheias de dinheiro, glamour e amores. Entretanto, após um incidente, elas se veem no meio de uma tempestade de críticas na mídia e terão de se acostumar ao desprezo da sociedade.

Dez anos passados desde o primeiro "Zoolander", os rivais supermodelos Derek Zoolander e Hansel começam a ser rejeitados pela indústria da moda devido às suas idades. É então que são confrontados com uma empresa concorrente, que os quer tirar do mercado.