Antonio Banderas, Joaquim De Almeida, Salma Hayek, Steve Buscemi, Cheech Marin og Quentin Tarantino spiller i denne tøffe shoot’em up-filmen som beskrives som en mexikansk Pulp Fiction. Regissøren Robert Rodriguez følger opp sin legendariske debutfilm, El Mariachi, med denne sexy filmen om en mystisk gitarspiller (Banderas) som vil hevne seg på de mennene som myrdet kjæresten hans.

Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!

Angela Bennett lever i informasjonsalderen og analyserer datasystemer fra sitt hjemmekontor, og har mest kontakt med mennesker via internett. Ved et uhell dumper hun innom en sikkerhetsgradert internettside, og blir deretter fanget i et nett av intriger og sammensvergelser. At noe er i gjære merker hun ikke før hun er på en velfortjent ferie i Mexico. Der treffer hun den kjekke og velstående forretningsmannen Jack, og det hele ser ut til å bli svært romantisk. I neste øyeblikk utsettes Angela for et drapsforsøk, og nøklene og papirene hennes forsvinner. Når hun endelig kommer seg hjem finner hun ut at noen har gitt henne ny identitet og et falsk rulleblad. Uten penger, identifikasjon og noen å stole på, må Angela finne styrke i seg selv til å ta opp kampen med de mektige kreftene som ønsker henne av veien.