ארבעים שנה לאחר אירועי הסרט המקורי, לורי סטרוד מתעמתת שוב מול הרוצח במסכה מייקל מאיירס בערב ליל כל הקדושים. מאיירס, אשר ברח מהכלא ויצא למסע הרג אכזרי בדרך להשלמת משימתו, חוזר לרדוף את לורי לאחר שהצליחה לחמוק מידיו בפעם הקודמת. רק שהפעם בתה ונכדתה גם נמצאות על הכוונת של מאיירס.
ואל קילמר ("הדלתות") וכריסטיאן סלייטר ("ראיון עם ערפד") מככבים במותחן האימה הפסיכולוגי של הבמאי רני הארלין ("מת לחיות 2", "נשיקה ארוכה ללילה"). על אי מבודד מרכז ה-FBI את תוכנית האימונים למתלמדים העוסקים בפרופילים פסיכולוגיים של רוצחים סדרתיים. קבוצה חסרת מזל אחת מגלה שאחד התלמידים החרוצים חרוץ גם בלהרוג את חבריו. עם ג'וני לי מילר ("מנספילד פארק") ופטרישה ולאסקז ("המומיה").
בעתיד הלא רחוק, מגיפה אשר גורמת לאיברים פנימיים נזק קשה תוקפת את העולם כולו. מתוך האסון מגיעה חברה ביוטכנית בשם Geneco אשר מציעה לאנשים השתלות איברים עבור מחיר. אלה אשר לא מסוגלים לעמוד בתשלומים נרדפים ע"י אנשים מטעם החברה אשר נקראים Organ Repo Men ותפקידם לעקור את האיברים המושתלים.
רוצח סדרתי משתולל ברחובותיה של ניו יורק, לבוש במדי שוטר. שוטר צעיר מוסגר למשטרה על ידי אשתו ומוגדר כחשוד העיקרי במעשים. עכשיו עליו להוכיח את חפותו בעזרת חברתו ובעזרתו של הבלש הממונה על החקירה. לפני שהרוצח האמיתי יכה שוב. ושוב.
קבוצה של אנשים הולכים לגלות(לצלם) את המשך הסרט שלא יצא לקולנוע ומגלים שהאנשים שנהרגים בסרט באמת נרצחו.
חודש לאחר ההתרחשויות של פסיכו 2, אנו מוצאים את נורמן בייטס, עדיין מנהל את המוטל של אמו המנוחה. האם היא עדיין שולטת בחייו ובהתנהגותו? עיתונאי שעומל על כתבה בנושא רוצחים סדרתיים ששוחררו, מתעניין בסוגיה הזאת מאוד. בינתיים בייטס מנסה לנהל קשר רומנטי עם בחורה שברחה ממחויבויותיה במנזר. ואז הרוצח בשמלה חוזר לשטח.
המשך לרימייק של רוב זומבי משנת 2007 לסרט המקורי משנת 1978 ליל המסיכות. הסרט ממשיך אחרי מאורעות הסרט הראשון ומספר את מה שקרה אחרי הטבח שמייקל מאיירס ביצע דרך עיניה של אחותו הקטנה לורי.