FBI-trainee, Clarice Starling våger seg inn i et høysikkerhets asyl for å komme inn i den syke hjernen til Hannibal Lecter, en psykiater vendt om til en morderisk kannibal. Starling trenger ledetråder for å hjelpe henne i og ta en seriemorder. Men hennes møte-avtaler med Lecter fører snart til hans flukt, og nå er det to sinnsforvirrede mordere løs.

Den utspekulerte seriemorderen Jigsaw herjer igjen, men denne gangen blir han forbløffende lett oppsporet av etterforsker Eric Matthews og hans team. Matthews finner fort ut at han enda en gang er en brikke i morderens syke spill. For på overvåkningskameraet oppdager Matthews til sin store redsel at hans egen sønn er fanget i en av Jigsaws grusomme feller av død og psykisk terror.