Vi følger den unge mannen Jim Halsey. Han skal kjøre en bil fra Chicago til San Diego for å levere den. I Vest-Texas-ørkenen plukker han opp en mannlig haiker ved navn John Ryder. Haikeren oppfører seg svært provoserende og skremmende og tvinger Jims ben ned på gasspedalen. Like etter prøver Jim å bli kvitt haikeren, og dette er bare begynnelsen. Fordi denne haikeren har mye terror i siktet og han har bestemt seg for at Jim Halsey skal få gjennomgå…

Den flørtete, vimsete festjenta Maggie og den hverdagslige, pålitelige advokaten Rose er søstre, bestevenner og bitre rivaler som bare har én ting felles: DNA og skøstorrelese 40. Først når deres frustrerende kjærlighet/hat forhold svinger mer mot hatets side, oppdager de at de også har en glemt og gjemt bestemor de ikke har sett på lenge. Hun beriker deres liv ved å hjelpe de med å slutte fred med hverandre og kanskje aller viktigst; seg selv!