Blade er halvt menneske og halvt vampyr. Han er besatt av å bryte forbannelsen han har båret fra fødselen av om å redde menneskeheten fra vampyrenes blodtørstige Armageddon. Denne gangen må Blade samarbeide med en gjeng vampyrer for å kunne beseire en ny type supervampyr, som truer med å utrydde dem alle.

Dypt inne i en avsidesliggende ørken er vampyrledere iferd med å gjenopplive Drakula fra de døde. De vil gi liv til ham som som en gang avlet dem alle. Den gjenopplivende går under navnet Drake. En grusom vampyr med unik kraft, en kraft som tillater ham å eksistere også i dagslys. For å gjøre Blades oppgave med å jakte ned vampyrene enda vanskeligere, utklekker deres ledere en skitten plan som får ham stemplet av FBI som et morderisk monster. En konfrontasjon er uunngåelig.