Des militants de la cause animale, une entreprise cupide et des scientifiques occupés d'éthique s'arrachent une gentille créature géante élevée par une jeune fille.

Harold et Kumar, deux colocataires amateurs de ganja, tombent sur une publicité du fast-food de luxe White castle, et décident de tout entreprendre pour manger ces délicieux burgers. Sur le chemin, ils seront confrontés à la police, à des rednecks et à encore beaucoup d'autre épreuves tout en cherchant de quoi fumer.

Après une première quête qui leur a valu une célébrité planétaire, Harold et Kumar se préparent à vivre la plus grande aventure de leur vie : ils vont aller à Amsterdam pour qu'Harold puisse conquérir l'élue de son coeur, Maria. Hélas, comme souvent avec ces deux-là, les choses vont vite déraper et par un enchaînement de catastrophes dont ils ont le secret, ils vont se retrouver accusés de terrorisme et envoyés au camp de Guantanamo. Ils n'auront de cesse de prouver leur innocence mais pour cela, il faudra s'évader. Ce ne sera pas la partie la plus compliquée étant donné la folle course-poursuite qui les attend ensuite. L'innocence a un prix et avec eux, ça va coûter cher en dégâts...