Filmens hovedperson er den uutslettelige Lester og hans kone Carolyn Burnham. Et tilsynelatende vanlig par i en forstads anonyme nabolag, med et ekteskap som sakte men sikkert er på tur til å sprekke.

Regissør Wes Andersons film handler om tre amerikanske brødre som ikke har snakket sammen på ett år. De legger ut på en togreise tvers over India for å finne seg selv og knytte nye bånd så de igjen kan bli de brødrene de en gang var. Den åndelige ferden går snart av sporet (på grunn av episoder med reseptfrie smertestillende medisiner, indisk hostesaft og pepperspray), og dermed havner de alene midt i ørkenen med elleve kofferter, en skriver og en lamineringsmaskin. Og det er der den nye, ikke planlagte ferden begynner.

I denne hysteriske fulltrefferen må Homer redde Marge, Bart, Lisa, Maggie og resten av planeten fra en katastrofe han selv har satt i gang.

En tenåring lider seg gjennom en lite inspirerende biltur og får høre om problemer i foreldrenes ekteskap samtidig som en krise er i emning i hjemlandet.