Vampiir nimega Louis (Brad Pitt) räägib enda eluloost, mis sai alguse mitusada aastat tagasi. Ta oli puuvillaistanduse omanik, kes elas raskesti üle enda naise surma. Ühel õhtul kohtas ta vampiiri nimega Lestate (Tom Cruise), kes pakkus talle igavest elu. Meeleheitel Louis võttis pakkumise vastu ja temast sai vampiir. Elu vampiirina ei ole aga nii kerge, kui see algul tunduda võis.

Sajandeid on Maa sügavustes arenenud kaks rassi: aristokraatlikud ja kogenud vampiirid ning jõhkrad libahundid (Lycans), kelle olemasolu oli alati olnud osa müütide ja legendide maailmast. Need öised rassid on surelikud vaenlased ja nad mõistetakse elama pidevas sõjapidamises, kuni ainult üks neist ellu jääb. Selle iidse konflikti keskel avastab Vampiirisõdalane Selene lükolaste vandenõu noore arsti Michaeli röövimiseks. Pärast teda linna peal jälitades areneb Selene temaga ebaharilikke suhteid ja kui lükaanid rünnata otsustavad, seisab ta nende ja arsti vahel. Püüdes Michaelit päästa, avastab ta lükaanlaste kava luua uusi olendeid, mis ühendaksid mõlema rassi jõud ja millel poleks oma nõrku külgi. See projekt, kui see realiseeritakse, soosib libahunte.