Enquanto o Dr. John Watson só pensa em finalmente casar e assentar, Sherlock Holmes continua activo e incansável. A única coisa que Watson não queria era que o seu velho amigo Holmes decidisse envolvê-lo numa derradeira investigação, onde tenta associar o ardiloso Professor Moriarty a uma série de atentados bombistas que estão a inflamar as relações entre a Alemanha e a França, ameaçando o mundo com o fantasma de uma guerra entre dois dos maiores potentados militares e coloniais da época.

1947. O famoso detetive Sherlock Holmes (Ian McKellen) está com 93 anos, aposentado, vive numa casa remota no litoral com o seu filho Roger (Milo Parker) e a sua governanta Mrs. Munro (Laura Linney). Lidando com a deterioração da sua mente por causa da idade, ele continua obcecado com um caso que nunca conseguiu decifrar. Sem a companhia do seu fiel companheiro Dr. Watson, ele irá tentar desvendar de uma vez por todas esse mistério.

Mais uma vez, o lendário Sherlock Holmes combate a poderosa mente criminosa de seu arquiinimigo, o Professor Moriarty. Quatro mulheres são brutalmente assassinadas e a Scotland Yard acredita ser este o trabalho de um louco. Mas Holmes e Watson seguem uma misteriosa e linda mulher para dentro do abominável mundo da chantagem e do hipnotismo. Eles deduzem que alguma coisa muito mais sinistra acontece por ali – o trabalho de um verdadeiro gênio do crime.

O irmão mais novo do detetive Sherlock Holmes tenta roubar sua glória através da resolução de um importante caso perdido de Sherlock, ajudado por um excêntrico detetive da Scotland Yard e uma atriz linda, mas suspeita.