En stilfærdig, beskeden kardinal finder sig pludselig forfremmet til pave i Rom. Han har aldrig før været i rampelyset og bliver slået helt ud, da han konfronteres med menneskeskaren på Peters-pladsen. For at undgå en international krise hidkalder Vatikanet en ikke-religiøs psykiater (Nanni Moretti), til at finde ud af, hvad paven fejler.

Derek (Steven Yeun) er netop blevet fyret fra konsulentfirmaet Towers & Smythe. Melanie (Samara Weaving) er i samme bygning i et desperat forsøg på at redde sit hus. Hvad ingen af de to ved er, at den dødbringende ID-7 virus i samme øjeblik er ved at sprede sig i bygningen. Det er en virus, der får folk til at gå fuldstændig amok i raseri. Da hele bygningen bliver underlagt karantæne, bliver stedet forvandlet til et blodbad. Midt i dette inferno beslutter Derek og Melanie sig for at gøre fælles front og kæmpe sig op til øverste etage for at straffe de jakkesæt, der har gjort livet surt for dem.

Den føjelige revisor Calvin var engang skolens sejeste fyr, men lever nu en forudsigelig og lidt kedelige tilværelse. Denne bliver hurtigt ændret, da han genoptager kontakten med en gammel skolekammerat på Facebook, der var klassens tykke dreng, men er nu toptrænet, tophemmelig CIA-agent med en mission, som han overtaler Calvin til at deltage i.Snart er makkerparret ude, hvor de har svært ved at bunde og står over for en opgave, der kan koste dem begge livet.