De tre kække venner Jay, Dewey og Phil drømmer om at score en af de lækre brudepiger til kammeraten Scotts bryllup. Jay vædder med de andre om at han vil gennemføre sit første one night stand i forbindelse med brylluppet, mens Dewey sætter sin monsterdyre Thunderbird-bil på spil for at bevise, at han kan holde fingrene fra fadet i en hel weekend! For at skabe opmærksomhed om Phil, der normal er en fiasko hos pigerne, introducerer de ham som berømt undertøjsmodel.
Efter at en blind date går grueligt galt, aftaler Jim og Lauren, at de aldrig nogensinde skal se hinanden igen. Men det kommer hurtigt til at ændre sig på en ferie, da de to - inklusive deres familier og børn - alle bliver fanget i samme suite på en afrikansk safaritur!
De voksne søskende Wendy og Jon har ikke den fjerneste lyst til at blive mindet om deres problematiske opvækst. Så det passer dem temmelig dårligt, da de får at vide, at deres far er ved at blive dement. De to neurotiske søskende tvinges til at bo under samme tag for første gang siden deres barndom. Og tage sig af den far, som de har frygtet og undgået i så mange år.
Hele den pukkelryggede familien Portokalos bekymrer sig om Toula, som netop har rundet 30 – og stadig er ugift. Toula danser Zorbas dans i sine forældres græske restaurant og med stanken af hvidløgsbrød hængende ved sig sværger hun, at det er tid at komme videre i livet. Da hun, til familiens store fortrydelse, får et job i tantens rejsebureau, møder hun Ian Miller, som hun umuligt kan præsentere for sin far: Ikke nok med at Ian er udlænding, han er også vegetar!
Den unge racerkører Speed Racer er nærmest uovervindelig i bilen Mach 5, som hans far har bygget. Næste store udfordring er at vinde landevejsløbet The Crucible, hvor hans bror blev dræbt år tidligere. Men den onde forretningsmand Royalton har sat alle ufine metoder ind på at vinde The Crucible, og han sætter alle sine håndlangere ind på at forhindre Speed Racer i at gennemføre.
Travis er vestens hurtigste skytte. Hans bror Moses er stor som en bjørn, dobbelt så sur og byens mest hårdhudede bountyhunter. Da deres kære gamle mor beslutter sig for at genforene sine sønner til jul, bliver det Travis opgave at forsøge at lokke Moses hjem.
Da det fransk-afrikanske par Paul og Sali opdager, at det barn, de har ventet på at adoptere, er hvidt, opstår der kaos og konfrontationer i familien.
De er så tæt på hinanden, som kun søstre kan være, men de har ikke talt sammen i årevis. Grunden til den kolde luft er de selvfølgelig uenige om, men de beslutter sig for at lægge striden bag sig, da Pauline inviterer Margot med til sit bryllup. Margot lader et ødelagt ægteskab blive hjemme i New York, men tager sin lidt for tidligt modnede søn Claude med. Mødet med brudgommen Malcolm forløber ikke godt. Han er under søsterens værdighed, mener Margot. På en anden side er spørgsmålet, om hun bare er dukket op til Paulines bryllup for at kritisere… eller for at slippe væk fra ægteskabet, besøge elskeren Dick (som i øvrigt er far til Paulines barnepige) og deltage i et fremstød for sin seneste bog.
Mikey, den højttænkende baby, er tilbage. Sidst lykkedes det ham at få sin mor gift med sin bedste ven, James. Nu har hans forældre sat en ny lille baby i verden. Mikey står overfor sit livs største udfordring – sin lillesøster, Julie. Julie er en skrap baby, der har sin egen mening om tingene og snakker lige så højt dom sin storebror. Nu bliver der for alvor kamp om forældrenes opmærksomhed. Men da de voksne begynder at opføre sig som børn og tale om skilsmisse, må Mikey og Julie tale dem til fornuft. For det er trods alt dem der snakker…
Kan dine lattermuskler klare endnu en omgang Scary Movie? Lige som du troede det var sikkert, at begynde at se film igen… så viser Scary Movie 4 sit grimme ansigt, og giver os en skrupskør, uklippet og ucensureret version, der aldrig har været vist i biograferne. I denne fjerde og sidste del af den hæmningsløse trilogi, går det løs med stjerner som Anna Faris (Scary Movie 1, 2 & 3, Lost In Translation), Regina Hall (Scary Movie 1, 2 & 3) og Craig Bierko (Cinderella Man) i hovedrollerne, samt fantastiske gæstespil af Carmen Electra, Michael Madsen og Leslie Nielsen. Men The Grudge er ikke stærk nok, The Village er ikke sikker nok, og Saw er ikke skarp nok, til at undgå endnu en latterkrampe i det gode gys’ navn i Scary Movie 4!