Cady Heron wordt opgenomen bij de populairste meiden, de Plastics, van haar nieuwe school waar ze, na haar hele leven in Afrika te hebben gewoond, naar toe gaat. Totdat ze verliefd wordt op het ex-vriendje van de leidster van het groepje, Regina George. Regina papt het, terwijl ze zegt een goed woordje te doen voor Cady, weer aan met Aaron en kust hem voor haar ogen.
Het bloedbad van Columbine van 20 april 1999 herdefinieerde volledig Amerika's visie op het leven van de middelbare scholieren. De film is rechtstreeks gebaseerd op de woorden van het Columbine-slachtoffer Rachel Joy Scott, nieuwsberichten en de visie van haar moeder, Beth Nimmo. Het is het waargebeurde verhaal van een studente aan de middelbare school wiens meelevendheid en diepe geloof in God een grote indruk maakte op haar medestudenten en zelfs op haar moordenaars.
Bliss Cavendar (Ellen Page) is een 17-jarig meisje uit Bodeen, Texas en is geen typische tiener. Desondanks wil haar moeder dolgraag dat ze meedoet aan missverkiezingen en een voorbeeldige dochter is. Bliss kan niet voldoen aan haar verwachtingen en loopt weg van huis. Ze wordt lid van een rolschaatsteam en gaat helemaal op in het spel, terwijl haar persoonlijke problemen zich blijven ophopen.
Vier Britse vrouwen, Lottie, Rose, Caroline en mrs. Fisher, reageren op een advertentie om een gezamenlijke reis te maken. Ze zullen hun vakantie doorbrengen in een romantisch kasteeltje in Italië en dit zonder hun echtgenoten. De vier hebben ieder hun eigen reden om er eens helemaal uit te breken.
'Mad' Mary McArdle keert na een korte periode in de gevangenis terug naar Drogheda voor iets dat ze liever vergeet. Thuis is alles en iedereen veranderd. Haar beste vriendin, Charlene, staat op het punt te trouwen en Mary is bruidsmeisje. Wanneer Charlene Mary een 'plus één' weigert op grond van het feit dat ze waarschijnlijk geen date kon vinden, is Mary vastbesloten om haar ongelijk te bewijzen.
De zangeressen Chanel, Dorinda en Aqua dromen van een hoofdrol, maar ze worden door elke producer in New York afgewezen. De opluchting is dan ook groot wanneer ze benaderd worden door Vikram, een jonge regisseur van Bollywood-films, die hen voorstelt om naar Bombay te vliegen en er te schitteren in zijn nieuwste prent. Eens aangekomen wordt hun droom op internationaal succes aan diggelen geslagen, want slechts één van de drie meiden mag meespelen in de film.