Clark Griswold heeft de gezinsvakantie goed uitgekiend. Samen met zijn vrouw Ellen, zijn zoon Rusty en zijn dochter Audrey wil hij heel Amerika doorkruisen om een paar dolle dagen te beleven in de pretparken aan de westkust. Dat hij weigert met het vliegtuig te reizen, kan niemand begrijpen. Zeker wanneer de nieuwe wagen een lelijke stationwagen blijkt te zijn in plaats van de bestelde sportauto.
Nadat hij is ontvoerd en ontsnapt, zoekt de jonge drummer Aaron naar zijn kameel en vindt hem in de Geboorte van het Kindje Jezus. Aäron geeft kindje Jezus het enige geschenk dat hij heeft: een lied op zijn trommel.
Vada's stiefmoeder is zwanger en Vada gaat meer en meer nadenken over haar biologische moeder, die in het kraambed stierf. Als ze op school een opstel moet schrijven over een bewonderingswaardige persoon die je nooit ontmoet hebt, kiest ze niet voor haar favoriete dichter maar voor haar moeder. Ze gaat naar L.A. op zoek naar haar moeders geschiedenis en verblijft bij haar oom, wiens nieuwe vriendin een zoon heeft die haar helpt met haar onderzoek.
FBI-agent Malcolm Turner moet weer eens undercover gaan en neemt opnieuw de gedaante aan van 'Big Momma'. Ditmaal moet er iemand in de gaten gehouden worden en Big Momma neemt hiervoor een baan aan als huishoudster bij de verdachte. Het blijkt dat de verdachte echter ook drie nogal vervelende kinderen heeft waar Big Momma het mee aan de stok krijgt.
Leslie Presswell (Robin Williams), een vriendelijke, beetje excentrieke jongeman raakt in een strijd verwikkeld met zijn oom Leland. Deze oud-militair heeft de speelgoedfabriek van de familie overgenomen en wijzigt het beleid van de fabriek drastisch door in het geheim echt wapenspeelgoed te maken. Wanneer Leslie hier achter komt, wordt hij ertoe gedwongen al zijn fantasie en vindingrijkheid te gebruiken om zijn oom een nederlaag te bezorgen en daarmee de rust terug te laten keren in zijn geliefde speelgoedfabriek.
Ondanks dat Eddie ontslagen wordt, stuurt zijn baas hem en zijn familie toch op verlof. Dit in de hoop dat Eddie hem geen proces aandoet omdat hij gebeten werd door een aap in het laboratorium. Wanneer de familie echter ongewild op een tropisch eiland belandt, kan Eddie zichzelf eindelijk bewijzen tegenover zijn familie als een échte man die voor zijn familie zorgt.