Enola neemt haar eerste officiële zaak als detective aan, maar om het mysterie van een vermist meisje op te lossen heeft ze hulp nodig van vrienden en van broer Sherlock.

Enola Holmes, de jongere zus van Sherlock en Mycroft, wordt in de negentiende eeuw door haar excentrieke moeder Eudoria opgevoed. Wanneer haar moeder op haar zestiende verjaardag spoorloos verdwijnt, vindt Enola verborgen aanwijzingen die haar moeder heeft achtergelaten. Om haar zoektocht te vergemakkelijken, geeft Enola zich uit voor een man en trekt ze naar Londen.

Een aantrekkelijke dame bezoekt Sherlock Holmes omdat ze vreest dat de familievloek weer zal toeslaan. Haar vader, die jaren geleden verdween, was gelegerd in India waarvandaan hij vele kostbaarheden haalde.

Na de dood van zijn oom keert Sir Henry Baskerville terug uit het buitenland en opent de voorouderlijke zaal op de verlaten heidevelden van Devonshire. Holmes ontdekt een complot om Sir Henry te laten vermoorden door een verschrikkelijk getrainde hond.

Na de dood in verdachte omstandigheden van Charles Baskerville, keerde de laatste afstammeling van de afstamming van de Baskervilles, Henry, terug naar het oude familiehuis. De charismatische detective Sherlock Holmes en zijn trouwe assistent, Dr. Watson, onderzoeken de zaak en ontdekken het bestaan van een bovennatuurlijke hond die bovendien moordenaar volgens de geschiedenis vele jaren geleden Hugo Baskerville, de eerste van de lijn, heeft vermoord, en het lijkt erop dat de vloek zijn nakomelingen achtervolgt.