'Inland Empire' vertelt het verhaal van een actrice (Laura Dern) en een acteur (Justin Theroux) die gecast zijn voor een film. Naarmate zij zich dieper storten op de film, die een remake met een duistere geschiedenis blijkt te zijn, beginnen zij zich als persoon te verwarren met de personages die zij spelen in de film.

Rechercheur Decade Lieutenant en zijn partner, agent Hughie Crusade IV, racen tegen de klok om de mysterieuze en onorthodoxe capriolen te ontrafelen van The Maid-to-Kill, een methodische seriemoordenaar met een vreemde obsessie met... schoonmaken.

Een oude man's visie op een verdrinkende wereld is vertroebeld. Hij besluit om radicale acties te nemen die schade toebrengen aan zijn omgeving. Dit zet een zelfdestructieve kettingreactie in gang die voortkomt uit de donkere diepten van zijn onderbewustzijn.