En genert teenagedrengs manglende evne til at sige nej bliver sat på prøve, da en viljestærk pige hiver ham med på en mystisk rejse for at finde sin forsvundne mor.
De eventyr eksploderer i aktion med debut af Mewtwo, en bio-manipuleret Pokemon skabt ud fra DNA Mew, den sjældneste af alle Pokemon. Fast besluttet på at bevise sin overlegenhed, Mewtwo lokker Ash, Pikachu og andre til en Pokémon kamp som ingen før. Mewtwo vs Mew. Super-kloner vs Pokemon. Det er den ultimative opgør ... med den meget verdens fremtid på spil!
Efter at have takket ja til en invitation fra en mystisk træner møder Ash, Misty og Brock Mewtwo – en kunstigt fremstillet Pokémon, der ønsker at komme i kamp.