Na een ruzie met z'n vriendin vertelt Rob, eigenaar van een platenzaak, wat z'n top-5 van pijnlijkste "break-ups" is. Tussendoor bespreekt hij z'n problemen met z'n collega's, gaat 'ie op bezoek bij z'n exen en beleeft 'ie ondertussen een nieuwe romance.
Zucker en Abrams nemen dit keer Elvis- en WWII spionagefilms op de hak. De knappe jaren '50 rock 'n roll ster Nick Rivers is in Oost Duitsland om op te treden. Ondertussen wordt hij verliefd op de dochter van een ontvoerde wetenschapper en komt hij in contact met het franse verzet.
Herrieschopper en gitarist Dewey Finn droomt ervan de rockwedstrijd Battle of the Bands winnen. Zijn collega's gooien hem echter uit de groep. Dewey zit nu depressief te wezen in zijn huis, waarvan de huur ook al maanden niet meer betaald is. Wanneer er voor zijn huisgenoot Ned een telefoontje komt met een aanbod om in te vallen als leraar, doet Dewey zich voor als Ned en begint met lesgeven op de prestigieuze Horace Green lagere school. Het strenge schoolhoofd Mullins volgt Dewey met argusogen. De gitarist heeft dan wel geen kaas gegeten van lesgeven, hij brengt zijn leerlingen wel de liefde bij voor de rock 'n roll.
In Venice Beach komt naïeveling JB samen met KG en ze vormen de rockband Tenacious D. Omdat ze de beste rockband aller tijden willen worden en dat niet zo gemakkelijk gaat, stelen ze wat ze denken dat hen kan helpen in hun tocht naar het sterrendom: een magisch plectrum van een rock-and-roll museum 300 mijlen verder.
Het verhaal speelt zich af langs de fameuze Highway 61, de weg die de VS verticaal dwars doormidden snijdt. Daarin gaat het over dorpeling Pokey die met roadie Jackie in zijn Ford Galaxy de snelweg afzakt.
Will is 38 maar gedraagt zich als een tiener. Hij is single, heeft geen kinderen en is nog steeds cool: hij rijdt in een snelle auto, gaat naar trendy clubs en weet welke sportschoenen je hoort te dragen. Hij heeft ook een perfecte manier gevonden om vrouwen te ontmoeten: hij gaat naar bijeenkomsten van alleenstaande ouders, waar veel vrouwen komen die een nieuwe leuke man zoeken, en doet alsof hij zelf ook een kind heeft. Via zo'n bijeenkomst ontmoet hij Marcus, de oudste twaalfjarige jongen ter wereld. Marcus is een beetje vreemd: hij luistert graag naar Joni Mitchell en Mozart, hij zorgt voor zijn moeder en hij heeft zelfs nog nooit sportschoenen gedragen. Langzaam ontstaat er een bijzondere vriendschap tussen de twee.
Vallen. Opstaan. Vallen. En weer opstaan. Dit is het verhaal van rockster Dewey Cox, een icoon in de geschiedenis van de rock-'n-roll. Tijdens zijn carrière slaapt Cox met 411 vrouwen, trouwt hij drie keer en krijgt hij 22 kinderen en 14 stiefkinderen. Elvis, The Beatles en zelfs een chimpansee behoren tot zijn vriendenkring. Hij raakt verslaafd aan iedere denkbare drug en kickt telkens weer af.
Wade "Cry Baby" Walker is lid van de beruchte groep Drapes, die door de brave groep de Squares als criminelen beschouwd worden. Op een dag wordt Wade verliefd op Allison Vernon Williams en zij valt ook voor zijn charmes. De relatie zorgt echter voor problemen: de ex van Allison, een Square, kan niet verkroppen dat zij met een Drape omgaat. Na een grote rel op een feest belandt Wade tot zijn 21ste in de gevangenis. Wanneer Allison verschillende valse geruchten over hem te horen krijgt besluit ze niets meer met hem te maken te willen hebben. Daar laat Wade het echt niet bij.
Nachten vol neonlicht, gokken, langbenige showgirls - da's Vegas, baby... en je bent een stumperd als je niet uit je dak gaat als je alleen al denkt aan die wereld van glamour en glitter. Viva Las Vegas! In een van z'n populairste films vormt Elvis Presley een koppel met Ann-Margret in de Amerikaanse hoofdstad van de pret. Hij is een grand prix-coureur, zij een zwemlerares van een hotel waar de verwarming al snel oververhit raakt als ze elkaar voor het eerst ontmoeten
Wayne moet van de geest van Jim Morrison een concert gaan organiseren. Hij krijgt daarbij de hulp van Garth maar ze weten eigenlijk niet hoe ze grote bands moeten krijgen maar ze krijgen als advies: als je ze boekt komen ze. De manager van de vriendin van Wayne probeert haar naar LA te krijgen weg van Wayne, als dit gebeurt moet Wayne alles proberen om haar terug te krijgen.
Prive detective Ford Fairlane is gespecialiseerd in zaken die te maken hebben met Rock arts. Deze keer raakt hij verstrikt in een vreemde moordzaak, waarbij een groot aantal personages betrokken zijn. Groupie Zuzu Petals is zijn belangrijkste aanknopingspunt, volgens hem weet zij meer van de moord. Op zijn speurtochten raakt Fairlane verstrikt in een doolhof van corruptie, chantage en moord!
Duitsland kort voor de bouw van de muur. Siggi woont in het oosten van de Republiek en wil decorontwerper worden. Hij ontmoet Luise op een illegaal rock-'n-roll-feest. Ze schrijft poëzie en is getrouwd met Wolle. De drie worden vrienden en ontmoeten elkaar regelmatig in de “Roter Kakadu”, een danszaal in Dresden. Maar dan wordt Wolle gearresteerd wegens anti-staatsagitatie. Siggi wordt verliefd op Luise en laat een boek met haar gedichten voor haar drukken. Deze verrassing blijkt de ondergang van de vrienden te zijn.
Albert Einstein is de zoon van een Australische appelboer. Hij ontdekt het geheim tot het splitsen van het bieratoom door de bubbels terug te stoppen in het bier. Wanneer Albert naar Sydney afreist om patent aan te vragen op zijn ontdekking, ontmoet hij de mooie Franse wetenschapper Marie Curie, alsmede enkele duistere types die gebruik proberen te maken van het naïeve genie en zijn ontdekking.