Robert Neville és un científic brillant, però no ha pogut impedir l'expansió d'un terrible virus incurable. En Robert hi és immune i és l'últim supervivent humà a la ciutat de Nova York. Durant tres anys envia cada dia missatges per ràdio buscant altres supervivents.

Paul és un pare de família que viu amb la Sarah i el seu fill adolescent Travis en una desolada casa de fusta, on se senten segurs de l'amenaça que terroritza el món exterior. L'ordre que ha establert a la llar es veurà afectat quan una altra família desesperada arribi a la casa cercant refugi.