Middelbare scholiere Bianca is helemaal happy met haar tienerleven, totdat ze erachter komt dat ze wordt gezien als een DUFF: den lelijke dikke vriendin te midden van knappe vriendinnen. Ze legt zich er niet bij neer en doet alles om van haar imago af te komen.
Sam Baldwin denkt sinds de dood van zijn echtgenote niet meer aan vrouwen. Zijn achtjarige zoontje Jonah vindt echter dat het gezin dringend een moeder nodig heeft en belt naar een live radioprogramma, waarin Sam gedwongen wordt zijn gevoelens over de telefoon te uiten. Vanuit het hele land komen reacties van vrouwen die Sam wel zien zitten. Annie Reed is een van hen. Hoewel ze al verloofd is, móét ze te weten komen of Sam misschien de ideale Jacob is.
Elf met elkaar verbonden mensen werken in Los Angeles. Paul produceert Hannahs kookshow en ze komen in een grote ruzie terecht wanneer ze vraagt naar een affaire die hij heeft. Mark is stervende aan aids en zijn moeder komt bij hem om over de waarheid te praten. Mannen hebben Meredith in het verleden gekwetst, en dus wijst ze Trents charmes af, maar hij blijft doorzetten. Joan probeert Keenan te versieren. Een paar ontmoet elkaar voor seks, maar zij wil geen vaste relatie. Hugh vertelt tragische verhalen aan vrouwen in bars. Aan het einde van de week komen deze parallelle verhalen samen.
Dan Burns (Steve Carell) is een alleenstaande vader en daarnaast een succesvolle columnist. Zijn drie kinderen en werk vormen zijn bestaan. Maar dan ontmoet hij tijdens de jaarlijkse familiereünie Marie (Juliette Binoche). Marie blijkt de vrouw van zijn dromen te zijn, maar geheel toevallig ook de vriendin van zijn broer.
Nadat hij naar Italié is gestuurd, wacht moordenaar Jack op een nieuwe klus. Hij leidt er een dubbelleven dat zijn veiligheid weleens in gevaar zou kunnen brengen.
Tessa Connover kan nauwelijks omgaan met het einde van haar huwelijk wanneer haar ex-man David gelukkig verloofd is met Julia Banks. Hij brengt niet alleen Julia in het huis dat ze vroeger samen deelden maar ook hun dochter, Lilly. Julia probeert zich te vestigen in haar nieuwe rol als echtgenote en stiefmoeder en gelooft dat ze eindelijk de man van haar dromen aan de haak heeft geslagen. Ze hoopt dat hij haar kan helpen haar eigen moeilijke verleden te vergeten. Maar Tessa's jaloezie neemt al snel een pathologische wending en ze deinst voor niets terug om Julia's droom te veranderen in een vreselijke nachtmerrie.
Demet en Okan zijn getrouwd en hebben een verschillend karakter. Ze houden veel van elkaar, maar maken ook vaak ruzie. Het is zó erg dat ze op een dag besluiten elkaar te vermoorden. Dit gaat echter niet volgens plan en zorgt voor een grappige situatie.
Nadat zijn geliefde dochter naar de stad is vertrokken om zijn schuld af te betalen, wordt een oude boer gek als haar brieven minder frequent worden en het vermoeden bestaat dat ze haar lichaam gebruikt om het geld te bemachtigen.