Efter begivenhederne i Avengers: Endgame må Spider-Man tage kampen op mod nye trusler i en verden, der har forandret sig for evigt. Hvad Parker håber, bare skal være en helt almindelig studietur til Europa bliver i stedet starten på hans største udfordring og mest episke eventyr hidtil. En kamp for ikke kun at redde hans venner, men hele verden!

I en verden, hvor superpowered mennesker er stærkt politibetjente af robotter, slår en eks-consult sig sammen med en narkobaron, han foragter, for at beskytte en teenager mod en korrupt betjent.

Arthur Poppington behøver hverken superkræfter eller smart kostume for at bekæmpe kriminalitet. Hans naive forundring og hans underfundige arsenal af billige, hjemmelavede dimser er nok til at gøre ham til DEFENDOR! Han får uventet en makker, da han redder og forelsker sig i en lokal prostitueret. Mon det lykkes parret at overmande byens mest frygtede forbryderkonge uden selv at blive dræbt?

"The Losers" følger et talentfuldt CIA-team, der pludselig bliver angrebet af deres eget agentur og efterladt formodet døde. De sætter sig for at finde ud af, hvorfor de blev forrådt og hævne det og andre uretfærdigheder, de støder på.