Chicago, 1931, de drooglegging. Al Capone, de oppermachtige koning van de onderwereld van Chicago, en zijn bende hebben het voor het zeggen in de stad. Er wordt een speciale eenheid opgericht onder leiding van de FBI-agent Eliot Ness en zijn rechterhand Malone.
Amerika 19de eeuw. Robert Gould Shaw, zoon van rijke abolitionisten uit Boston, is pas 23 en erg idealistisch wanneer hij dienst neemt. Tijdens de bloedige en chaotische slag van Antietam maakt dit gevoel plaats voor desillusie.
De Ierse immigranten die New York binnenkomen zorgen voor verschillende conflicten met de oorspronkelijke inwoners. Amsterdam Vallon wil de moord op zijn vader wreken door een oorlog te ontketenen. Maar is hij bestand tegen een wrede moordenaar?
Na een ruzie met z'n vriendin vertelt Rob, eigenaar van een platenzaak, wat z'n top-5 van pijnlijkste "break-ups" is. Tussendoor bespreekt hij z'n problemen met z'n collega's, gaat 'ie op bezoek bij z'n exen en beleeft 'ie ondertussen een nieuwe romance.
De film volgt het leven van de in de jaren '30 bekende jazz-gitarist Emmett Ray. Hij werd als een van de beste gitaristen van de wereld gezien, maar was ook een vervelende, arrogante alcoholist.
Tijdens de Tweede Wereldoorlog werd de taal van de Navajo-Indianen gebruikt om top-secret boodschappen te coderen, aangezien de Japanners deze niet konden breken. Ze proberen hier iets aan te doen door Navajo-soldaten te kidnappen. Een marinier wordt aangesteld als bodyguard. Hij krijgt als taak om, als de Navajo-soldaat gevangen genomen dreigt te worden, hem dan maar te vermoorden.
Achttien jaar na de eerste missie van God van de Blues Brothers komt Elwood Blues (Dan Aykroyd) vrij en ontdekt dat er al die jaren veel is veranderd. Zijn maatje Jack is dood, zijn band is uit elkaar en het weeshuis waar hij is opgegroeid, is gesloopt. Elwood ontdekt al snel dat hij een nieuwe missie te volbrengen heeft: hij moet de band opnieuw bij elkaar halen, ditmaal met de hulp van een barman vol soul, hij moet meedoen aan de Battle of the Bands bij Queen Moussette en hij moet een nogal eigenwijs weeskind genaamd Buster op het juiste pad brengen.