Els Drs. Venkman, Stantz i Epengler, són tres doctors en parapsicologia que es queden sense ocupació després de quedar exclosos d'una beca universitària de recerca. Llavors decideixen formar l'empresa "Els Cazafantasmas", dedicada a netejar Nova York d'ectoplasmes. L'augment sobtat d'aparicions espectrals en la Gran Poma serà el presagi de l'arribada d'un perillós i poderós dimoni.

En Sam és assassinat en presència de la seva xicota, la Molly, en un atracament a la sortida del teatre. En el moment de la mort, la seva ànima se separa del cos i, convertit en un ésser incorpori, vaga pel món sense que els vius se n'assabentin amb la finalitat de protegir la Molly d'un perill imminent que encara ignora. Com que les circumstàncies de la seva mort tampoc no són gaire clares, amb l'ajut de l'Oda Mae, una mèdium estafadora que desconeix les pròpies aptituds, provarà de descobrir la veritat.

Tom Witzky és un home normal que viu amb la dona i el fill de set anys. Tot i el seu escepticisme respecte als fenòmens paranormals, accedeix a ser hipnotitzat durant una festa a casa d'uns veïns. A partir d'aquell moment, la seva vida es veu pertorbada per estranyes veus i visions inexplicables que semblen fragments d'un trencaclosques que podrien servir per resoldre un crim.